Ambulance pro dětské pacienty bez diagnózy při Dětské nemocnici FN Brno zahájila svou činnost v září 2023. Jako klinicko-diagnostické centrum se soustředí na pacienty, u kterých existuje podezření na geneticky podmíněné onemocnění, ale kterým se dosud diagnózu stanovit nepodařilo. MUDr. Kateřina Slabá, která stála u jejího vzniku, nám poskytla rozhovor o tom, jak ambulance funguje a jaká jsou její přání do budoucna.
Vaše pracoviště funguje relativně krátce, navazuje však na dva výzkumné projekty, jež proběhly ve spolupráci s laboratořemi CEITEC MU a Biologickým ústavem LF MU. Kolik pacientů jste za tu dobu vyšetřili?
Je pravda, že historie naší ambulance je docela krátká, myšlenka na její vznik se ale začala formovat už v roce 2020. Jako pediatr jsem se relativně často setkávala s dětmi, u kterých bylo podezření na nějaké geneticky podmíněné onemocnění, přes četná a rozsáhlá vyšetření však neměly stanovenou diagnózu.
Společně s CEITEC MU a vedením naší Pediatrické kliniky jsme v roce 2020 spustili projekt, který měl pomoci diagnostiku vzácných onemocnění u dětí zlepšit (Využití moderních genomických metod pro hledání genetických příčin vzácných onemocnění v pediatrické populaci). O dva roky později jsme na něj navázali projektem Využití celogenomového / celoexomového sekvenování pro hledání genetických příčin vzácných onemocnění u dětských pacientů bez diagnózy. Zde byl již poprvé zmíněn termín pacient bez diagnózy.
Nechtěli jsme s rodinami pacientů ztratit kontakt: znovu by se vrátili na svou diagnostickou odysseu a ztratili by se nám z dohledu ve zdravotním systému. Proto jsme začali uvažovat nad tím, kde je dále sledovat.
Během prvních tří let bylo do těchto projektů zahrnuto maximálně 10 pacientů ročně, šlo především o pacienty z naší kliniky. Přibližně u 45% z nich se diagnózu podařilo objasnit, což bylo poměrně vysoké číslo. Bylo to i díky tomu, že byli do těchto projektů zahrnuti pacienti, kteří měli spoustu specifických fenotypových znaků. Zároveň nám ale během těchto tří let začali přibývat pacienti, u kterých se diagnózu objasnit nepodařilo. Nechtěli jsme s jejich rodinami ztratit kontakt: znovu by se vrátili na svou diagnostickou odysseu a ztratili by se nám z dohledu ve zdravotním systému. Proto jsme začali uvažovat nad tím, kde je dále sledovat.
Většinou se jedná o děti multioborově sledované, není výjimkou, že dochází k pěti nebo více různým odborníkům. Dávalo nám smysl, aby s námi dále zůstali v kontaktu, už z důvodu pravidelného ročního přehodnocování celogenomových a celoexomových dat: databáze kauzálních patogenních variant se stále aktualizují, výzkum vzácných onemocnění jde velmi rapidně dopředu. Pravidelné přehodnocování zvyšuje jejich šance na stanovení diagnózy.
Cílem bylo, aby se ambulance pro tyto pacienty stala jakýmsi integrujícím prvkem v rámci jejich péče. Díky ní máme pro tyto pacienty dostatečný prostor, abychom jim mohli věnovat péči, kterou vyžadují.
Založením Ambulance pro dětské pacienty bez diagnózy jsme tedy institucionalizovali naši dosavadní činnost. Cílem bylo, aby se ambulance pro tyto pacienty stala jakýmsi integrujícím prvkem v rámci jejich péče. Počty našich pacientů rostou: k dnešnímu dni prošlo ambulancí 95 dětí, z toho 30 z nich bylo vyšetřeno a zařazeno do projektu během prvních tří let. Díky dedikované ambulanci máme pro tyto pacienty dostatečný prostor, abychom jim mohli věnovat péči, kterou vyžadují.
Mohou se na vás obrátit rodiče sami, nebo je nutné, aby vyšetření u vás doporučil pediatr nebo specialista, kterému se nepodařilo určit diagnózu?
Může se na nás obrátit kdokoli. Jak rodiče, tak třeba i praktičtí lékaři, kteří se o naší ambulanci dozvěděli, specialisté, často se na nás obracejí i specialisté z naší Dětské nemocnice FN Brno. Spolupráce s ostatními lékaři je skvělá, jsme za to velmi rádi.
Co se přesně děje, když přijmete pacienta do péče?
Vždy se snažíme, aby nám rodina poskytla veškeré výsledky dosavadních odborných vyšetření. Pokud jde o pacienta z Dětské nemocnice FN Brno, tak se k jeho záznamům dostaneme z informačního systému, ale často pacienti přicházejí z mnoha jiných zdravotnických zařízení. Rodiny pacientů s námi velmi dobře spolupracují a posílají nám zprávy předem, takže se na pacienta můžeme důkladně připravit. Někdy se stane, že pacienta nasměrujeme na jinou ambulanci, to většinou v případě, kdy nemáme podezření na to, že by se mohlo jednat o geneticky podmíněné onemocnění. V případě potřeby u pacientů doindikujeme další klinická nebo paraklinická vyšetření, o kterých se domníváme, že by nám mohla dopomoci k úspěšné diagnostice, mezi tato vyšetření patří samozřejmě i celoexomové, případně celogenomové sekvenování.
Pacienty, u kterých diagnostikujeme onemocnění, které spadá do činnosti center zapojených do některé z Evropských referenčních sítí (ERN), pak referujeme právě tam, aby se dostali k co možná nejlepší péči. V případě, že se diagnóza v daném čase stanovit nepodaří, je pacient dále sledován v naší ambulanci. Pokud jde o pacienta, u kterého je nutná péče více specialistů, snažíme se tuto péči koordinovat, nastavit sledování tak, aby co nejméně zatěžovalo rodinu. Většinou se to děje prostřednictvím speciální Multioborové komise pro dětské pacienty bez diagnózy.
Jak vaše Multioborová komise pro dětské pacienty bez diagnózy funguje?
Tato komise vznikla v návaznosti na Ambulanci pro dětské pacienty bez diagnózy a jsou v ní zastoupeni lékaři různých specializací, dále také kliničtí farmakologové či zástupci paliativního týmu. Z každé schůzky je pořízen zápis, podle nějž se pak dále řídíme. Většinou konzultujeme pacienty, u kterých diagnóza stanovena zatím nebyla a čekáme například na další diagnostické možnosti.
Pro pacienty to má další velký přínos: díky této komisi můžeme zefektivnit nebo dokonce zredukovat návštěvy dalších lékařů. Domluvíme se například na kontrole u dvou nebo tří odborností v jeden den, aby rodiny nemusely trávit u lékařů tolik času (ne všichni jsou navíc z Brna a dojíždějí). Lékaři se tedy domluví a péče nebo vyšetření se synchronizují.
Rodiny také velmi oceňují to, že z jejich rozsáhlé zdravotní dokumentace (často mají celé šanony lékařských zpráv) vytváříme jednu souhrnnou zprávu. Někdy má 5 stran, někdy 8, ale je to jedna komplexní zpráva s výsledky všech vyšetření, která nám rodina poskytla. Tato zpráva zůstává v systému a je stále aktualizována. Pokud se jim pak například stane, že někam cestují a postihnou je nějaké zdravotní problémy, nemusí sebou nosit celou dokumentaci, ale mají tuto zprávu, ve které se každý lékař dokáže rychle zorientovat.
Jak probíhá samotné genetické, respektive genomické vyšetření?
Pro genomické vyšetření je velmi důležitá přesná charakterizace pacienta. Když si představíte, že celoexomové vyšetření zahrnuje vyšetření přibližně dvaceti tisíc genů, pochopíte, že není možné se na každý gen dívat zvlášť, analýza by trvala dlouho a nebyla by efektivní. Provádíme proto tzv. fenotypově řízenou analýzu, kdy klinickému genetikovi a bioinformatikovi, který hodnotí data, předáme dílčí informace o pacientovi, hlavní fenotypové rysy jeho klinického obrazu, a on díky tomu může zacílit analýzu. Platí, že čím víc informací máme o pacientovi, tím je větší výtěžnost těchto metod.
Zkrátí se tím také doba čekání na výsledky?
Určitě ano. Pokud jde o celoexomové sekvenování, neděláme vlastně nic, co by se nedělalo na genetice jinde. Před pěti lety, když jsme začínali, nebyla ještě tato metoda tolik rozšířená, většinou se dávala přednost panelovým vyšetřením, kde se vyšetřovala skupina genů, jež by mohla souviset s daným fenotypem a předpokládaným onemocněním. To se samozřejmě dělá i dnes.
Pokud má ale onemocnění širší spektrum projevů, netýká se například jen poruchy zraku, ale je spojeno s psychomotorickou retardací, mikrocefalií, střevními potížemi a pacient má navíc posuny laboratorních hodnot, tak nemá smysl dělat tři různé panely, ale posíláme jej automaticky právě na celoexomové sekvenování, případně na celogenomové sekvenování.
Stále je to časově velmi náročné, ale naši pacienti na výsledky nečekají déle než dva měsíce, většinou méně než měsíc. Pokud máme nějakého akutního pacienta, například novorozence, u kterého by stanovení diagnózy mohlo mít dopad na léčbu, snažíme se mít výsledky do 7-14 dnů.
Zůstáváte s rodinami v kontaktu i poté, co se podaří stanovit diagnózu?
S pacienty, které diagnostikujeme, nechceme ztratit kontakt. Přejeme si vědět, jak se jim daří dále. Nemají fixní termíny na kontroly, ale snažíme se s nimi zůstat v úzkém kontaktu, aby věděli, že na to nejsou sami.
Většinou pro naše pacienty se vzácným či ultra-vzácným onemocněním neexistují žádné specifické léčebné možnosti, snažíme se jim tedy například pomoci najít správné informace, kontakty na podpůrné organizace, pacientské organizace, platformy s nejnovějšími informacemi o výzkumu nebo klinických studiích, do kterých se mohou zapojit a podobně. Snažíme se rodiny podporovat v tom, aby informace také aktivně hledaly. V tom se již samozřejmě neomezujeme na Českou republiku, ale pracujeme v mezinárodním prostoru.
Pokud se nám diagnózu podaří stanovit, vidím u rodin něco jako úlevu. Rodiče už si většinou nějakým způsobem zvykli na to, že jejich dítě má zdravotní potíže, diagnóza pro ně nebývá šokující. Pro ně je naopak důležité, že onemocnění mohou pojmenovat, že svou diagnózu znají.
Pro běžného člověka může být těžké pochopit, v čem je přínosné stanovení diagnózy onemocnění, které dosud nemá žádnou léčbu. Pro pacienty a jejich rodiny to ale bývá zásadní věc…
Ano, pro pacienty a jejich rodiny má stanovení diagnózy zásadní význam. Setkávám se s tím, že si lidé myslí, že to, co dělám, je velmi smutné. Ale ono není. Samozřejmě, určité oblasti ano, ale pokud se nám diagnózu podaří stanovit, vidím u rodin něco jako úlevu. Rodiče už si většinou nějakým způsobem zvykli na to, že jejich dítě má zdravotní potíže, diagnóza pro ně nebývá šokující.
Pro ně je naopak důležité, že onemocnění mohou pojmenovat, že svou diagnózu znají. Nyní vědí, že skutečnost, že mají nemocné dítě, není jejich chyba, že dítě není nemocné, protože udělali něco špatně. Někteří rodiče uvažují i tímto způsobem. Je důležité ukázat jim, kde hledat informace, aby se v dané problematice dokázali lépe zorientovat, mohli se spojit s jinými rodiči, nebo se mohli ptát, co je čeká do budoucna.
Díky diagnóze můžeme přizpůsobit i to, jak mají být pacienti dále sledováni. Celé je to pak mnohem snáze uchopitelné, nejenom pro pacienty, ale i pro ošetřující lékaře. Pokud stanovíme diagnózu, může každá odbornost pojmout nemoc mnohem komplexněji.
Díky diagnóze můžeme přizpůsobit i to, jak mají být dále sledováni. Víme například, že kontroly u některých odborností nemusí být tak často, naopak můžeme doporučit preventivní kontroly u jiných odborníků. Celé je to pak mnohem snáze uchopitelné, nejenom pro pacienty, ale i pro ošetřující lékaře. Pokud stanovíme diagnózu, může každá odbornost pojmout nemoc mnohem komplexněji.
V souvislosti s náročností situace, ve které se rodiny podstupující diagnostickou odysseu ocitají, je velmi důležité téma psychologické podpory. Je nějak zahrnuta do vaší péče?
V Dětské nemocnici FN Brno, stejně jako v jiných velkých nemocnicích, skvěle funguje Centrum provázení, na které se moc rádi obracíme. Je s nimi výborná spolupráce. Psychologickou podporu rodinám sami nenabízíme, není to v našich možnostech, ale doporučujeme ji, pokud máme dojem, že je potřeba.
Spolupracujete v ČR s nějakými dalšími vědeckými institucemi?
Pokud jde o vědeckou spolupráci, tam jsme úplně na začátku. Spolupracujeme zatím s CEITEC MU a Biologickým ústavem LF MU, jsme také součástí nového Centra precizní medicíny, které vzniklo ve FN Brno v květnu 2024, a které má významné výzkumné aktivity. Naše ambulance je jedním ze 4 programů tohoto centra. Od začátku tohoto roku spolupracujeme s centrem CREATIC, což je mezinárodní projekt zaměřený na výzkum, vývoj a výrobu léčivých přípravků pro pacienty, na jejichž onemocnění v současné době neexistuje žádná léčba.
Připravujeme spuštění registru pro dětské pacienty bez diagnózy. Moc rádi bychom dále spolupracovali s dalšími centry v ČR i v zahraničí.
Bylo vám při zakládání ambulance modelem nějaké už existující centrum v zahraničí?
Šlo spíše o velkou inspiraci. První program pro nediagnostikované pacienty byl založen již v roce 2008 za podpory amerického Národního ústavu zdraví (The National Institutes of Health Undiagnosed Diseases Program). Na něj pak v roce 2012 navázalo vytvoření Mezinárodní sítě pro nediagnostikované (Undiagnosed Diseases Network International) a jednotlivé národní a mezinárodní programy i v Evropě. V letech 2014 a 2015 pak proběhly dvě velké konference v Římě a Budapešti, které byly financovány Národním ústavem zdraví USA a švédskou Wilhelmovou nadací. Začaly vznikat další národní sítě, ambulance a centra pro nediagnostikované pacienty na úrovni jednotlivých států, např. v Kanadě, Japonsku, Itálii, Švédsku nebo Německu.
Pokud jde o nediagnostikované pacienty, jsou jakékoli odhady velmi přibližné. Přesto, kolik by v ČR mělo být do budoucna pracovišť, jako je vaše, aby se pokryla poptávka?
Určit počet pacientů bez diagnózy je skutečně velmi obtížné. Data jsou velmi hrubá, respektive v současné době nemáme v ČR o těchto pacientech k dispozici data prakticky žádná. Situaci stěžuje i to, že chybí jasná definice pojmu “pacient bez diagnózy”. Tyto definice se v rámci jednotlivých národních programů pro nediagnostikované liší především požadovaným množstvím klinických a paraklinických vyšetření, které již musel pacient bez diagnózy absolvovat.
Pravdou ale je, že za poslední rok se poptávka po naší ambulanci rapidně zvýšila, proto jsme pro pacienty vyhradili celý jeden den v týdnu. Domnívám se, že v současné době by v rámci ČR stačila centra dvě, jedno u nás v Brně pro Moravu a druhé v Praze pro Čechy.
Podle průzkumů (např. nedávného Rare Barometer Survey) trvá v průměru Evropě cesta k diagnóze vzácného onemocnění dlouhých 5 let. Co by z vašeho pohledu v ČR nejvíce pomohlo, aby se tato doba co nejvíce zkrátila?
V první řadě je velmi důležité vůbec pomyslet na to, že pacient může mít nějaké vzácné onemocnění, které třeba dosud nebylo diagnostikované. Pak je samozřejmě třeba znát možnosti, kam takového pacienta odeslat. Slovo “pomyslet” je ale asi nejdůležitější.
Především pro lékaře primární péče může být velmi těžké rozeznat, že se může jednat o vzácné onemocnění. Věřím, že v tomto udělal mnoho pro české pacienty se vzácnými a ultra-vzácnými chorobami především pan profesor Milan Macek, ale také například Česká asociace pro vzácná onemocnění (ČAVO).
Prvním krokem ke zkrácení dlouhého diagnostického procesu by proto mohlo být zvýšení povědomí o této problematice mezi odborníky. Druhým pak vytvoření dalších specializovaných center, respektive aspoň jednoho, které by fungovalo při fakultní nemocnici, kde by byla ustanovena jasně dedikovaná ambulance, pacienti byli diskutováni multioborovým týmem, centrum by mělo přístup k pokročilým diagnostickým metodám a úzce by spolupracovalo s genetickými laboratořemi a výzkumnými institucemi. Dále by velmi pomohl už zmiňovaný registr nediagnostikovaných pacientů, který by zlepšil nejen samotnou diagnostiku, ale také usnadnil spolupráci mezi lékaři, nemocnicemi i kolegy v zahraničí.
Pokud jde o pacienty a jejich rodiny, měli by mít snadnější přístup k informacím a být aktivně zapojeni do procesu diagnostiky. Nezastupitelná je role pacientských organizací, jako je například ČAVO, a podpůrných skupin, kde se v současnosti pacienti dozví nejvíce praktických informací.
Někteří lékaři si stále neumí představit, co vlastně děláme. Především je důležité si uvědomit, že v případě dětských pacientů bez diagnózy nejde pouze o použití moderní sekvenační technologie a nalezení patogenní genomové varianty, ale především o komplexní nastavení multioborové a dlouhodobé péče o těžce nemocné dětské pacienty, a to nezávisle na tom, jestli diagnóza nakonec je či není stanovena.
Co byste si do budoucna přála, aby se vaší ambulanci podařilo?
Určitě bych si přála zvýšit povědomí o problematice nediagnostikovaných v rámci ČR, protože se ještě někdy setkáváme s nepochopením jejich situace i mezi lékaři. Někteří si stále neumí představit, co vlastně děláme. Především je důležité si uvědomit, že v případě dětských pacientů bez diagnózy nejde pouze o použití moderní sekvenační technologie a nalezení patogenní genomové varianty, ale především o komplexní nastavení multioborové a dlouhodobé péče o těžce nemocné dětské pacienty, a to nezávisle na tom, jestli diagnóza nakonec je či není stanovena.
Ráda bych, aby se zintenzivnila naši spolupráce s Ústavem lékařské genetiky a genomiky FN Brno, protože tato problematika je opravdu pediatricko-genetická, a s dalšími institucemi v ČR a v zahraničí. Přála bych si také, aby se rozšířily další možnosti diagnostiky: zatím jsme na úrovni celoexomového a celogenomového sekvenování, ale pro pacienty, u kterých jsou tyto metody nediagnostické, samozřejmě existují i další možnosti pokročilého testování a ty jsou zatím k dispozici jen díky naší spolupráci v oblasti výzkumné.
Doufám, že se nám podaří stále udržovat úzký kontakt s našimi pacienty a jejich rodinami. To zatím funguje velmi dobře a doufám, že to tak bude i nadále.
MUDr. Kateřina Slabá – působí na Pediatrické klinice Fakultní nemocnice Brno, v Centru precizní medicíny FN Brno a v centru excelence CREATIC. Stála u zrodu Ambulance pro dětské pacienty bez diagnózy a podílela se na dvou výzkumných projektech, které její činnosti předcházely.
Další zdroje informací
Webové stránky Ambulance pro dětské pacienty bez diagnózy při FN Brno
Webové stránky CEITEC MU
Webové stránky Biologického ústavu LF MU
Webové stránky Centra precizní medicíny FN Brno
