Jaký byl, podle vás, největší přínos nedávno proběhlé konference v Brně?
Na této vědecké konferenci k výročí 200 let od narození G. J. Mendela (Mendel Genetics Conference) přednášeli světoví odborníci, z nichž tři získali Nobelovu cenu za svůj přínos molekulární genetice. Tato konference nám umožnila seznámit se s nejnovějšími poznatky o molekulárně genetické regulaci genové exprese i škodlivých epigenetických vlivech, které destabilizují lidský genom a ovlivňují tak vznik a variabilitu vzácných onemocnění. Byl potvrzen vliv porušeného genomu střevních bakterií na zvýšení rizika zhoubných nádorů.
Zásadním přínosem byly rovněž přednášky o současném stavu a perspektivách detekce specifických mutací u vzácných onemocnění, které jsou jejich příčinou. Prozatím i po celogenomové sekvenaci je takto možno objasnit jejich patogenezi pouze ve 46 %. Je proto nutno doplnit tuto diagnostiku detekcí poruch exprese genů na úrovní RNA. S touto problematikou souvisí kritický přehled současných etických pravidel pro použití nejnovějších metod genové editace pro cílenou genovou terapii, umožňující preklinické ověřování jejich úspěšnosti a možných rizik.
K etické problematice byla zásadní přednáška o nutnosti najít kompromis mezi základním etickým požadavkem autonomního rozhodování pouze na základě souhlasu rodiny nebo pacienta (k využití např. screeningových metod) se stejně důležitým principem společenské solidarity k ochraně dědičného zdraví. To začíná být nejnovějším etickým problémem řešeným v současnosti.
Nedávno proběhlá konference byla velkým podnětem k dalšímu zdokonalování léčebně preventivní péče o dědičné zdraví u nás.
Kromě přehledu nejnovějších metod molekulárně genetické diagnostiky byly uvedeny možnosti klinického využití genové terapie, ale také perspektivy léčby dětí postižených Downovým syndromem a dále možnost záchytu klinicky ještě nezjistitelných zhoubných nádorů u žen detekcí rizikových mutací či chromozomových aberací pomocí neinvasivního testování periferní krve matky (NIPT) k jejich časné onkologické terapii. To vše bylo velkým podnětem k dalšímu zdokonalování léčebně preventivní péče o dědičné zdraví u nás, a tím také o rodiny, v nichž se vyskytuje vzácné onemocnění.
Jaký je hlavní význam G. J. Mendela pro lékařskou genetiku?
G. J. Mendel objevil základní zákony dědičnosti, které jsou obecně platné. Platí tedy i u monogenně podmíněných vzácných onemocnění, což potvrzuje sledování jejich dědičnosti při vyšetření rodokmenu u geneticky rizikových rodin.
V hodnocení svých výsledků se G. J. Mendel zmínil rovněž o možnosti vlivu zevního prostředí, i když v té době pro to nebyly známé vědecky ověřené důkazy. Teprve v současné době sledování rizikových faktorů zevního prostředí prokázalo, že tyto epigenetické faktory mohou vyvolat mutace, které pokud postihnou i zárodečně buňky, mohou být dědičně přenášeny, pokud nejsou vyloučeny dalšími regulačními molekulárně genetickými systémy.
Mendelovy geniální objevy umožnily nejenom určit z rodokmenu typy dědičnosti, které odhalil, a tím i genetická rizika pro danou rodinu, ale také otevřel cestu k dalšímu výzkumu dědičnosti, a tak k vývoji lékařské genetiky u vzácných onemocnění.
Mendelovy geniální objevy umožnily nejenom určit z rodokmenu typy dědičnosti, které odhalil, a tím i genetická rizika pro danou rodinu, ale také otevřel cestu k dalšímu výzkumu dědičnosti, a tak k vývoji lékařské genetiky u vzácných onemocnění.
Ve 20. století došlo k objevu chromozomů, poté molekul DNA/RNA, které jsou v chromozomech nositeli dědičných informací. To umožnilo rozvinout vyšetření a diagnostiku chromozomově podmíněných vrozených vývojových vad, onkocytogenetickou diagnostiku, prenatální/preimplantační genetickou diagnostiku chromozomově podmíněných vzácných onemocnění a vad.
Molekulární genetika umožnila průkaz existence specifických genů, jejichž existenci Mendel geniálně předpověděl včetně jejich molekulární charakteristiky. Mapování určilo jejich lokalizaci na chromozomech. To zajistilo vývoj a zdokonalení molekulární genetické diagnostiky a tím, prekoncepční, preimplantační/prenatální a postnatální diagnostiku těžkých poruch prenatálního postnatálního vývoje, včetně geneticky podmíněných nádorů. Významně se rozšířila možnost reprodukční volby. V tomto století další studie připravují metody genové terapie pro její klinické a terapeutické využití, už nyní například u spinální svalové atrofie.
Jaké byly nejdůležitější otázky, které si při svém bádání Mendel položil?
Při svých hybridizačních pokusech Mendel zjistil, že určitý znak je děděn od otce a matky a tedy dvěma alelami („alternativními formami“), a to jednou od otce, druhou od matky, které se pak při oplození nezávisle kombinují.
Mendel rovněž určil dva základní typy dědičnosti. Když pro projev určitého znaku choroby stačí jenom jeden patologický gen u jednoho z rodičů, pak jde o dědičnost dominantní s 50 % rizikem postižení u potomků. Pokud jde o recesivní dědičnost, k projevu nemoci je nutno, aby obě alely stejného genu byly mutované. Pokud někdo z rodičů má pouze jeden mutovaný gen, je nepostiženým nosičem. 25% riziko choroby pro dítě je pouze v případě, když jsou nosiči (tj. oba dva rodiče přenašeči) postiženi i mutací ve stejném genu.
Jaké jsou z vašeho pohledu nejdůležitější otázky dnešní lékařské genetiky?
V současné době mohou státní či soukromá genetická pracoviště s nejnovějším technickým a metodickým vybavením poskytovat všechny stávající služby lékařské genetiky na špičkové mezinárodní úrovni. Diagnostika vzácných onemocnění je u nás na vynikající úrovni.
Dosažené výsledky nyní ukazují, že i s využitím nejnovějších metod molekulárně genetické diagnostiky lze počítat při vyšetření vzácných onemocnění maximálně s 50 % diagnostickým úspěchem. Je tedy, i přes všechen úžasný pokrok, co zlepšovat.
Dosažené výsledky však nyní ukazují, že i s využitím nejnovějších metod molekulárně genetické diagnostiky (např. sekvenování lidského genomu nové generace) lze počítat při vyšetření vzácných onemocnění, zejména pak u těch s těžkým postižením tělesného a duševního vývoje, maximálně s 50 % diagnostickým úspěchem.
Je tedy, i přes všechen úžasný pokrok, co zlepšovat. Bude nutno doplnit tato vyšetření diagnostikou poruch genové exprese (tzv. transkriptomu) a postupně dále tuto diagnostiku zdokonalovat vyšetřením proteomu (tj. kvality specifických bílkovin) a nakonec i metabolomu (tj. jejich konečného uplatnění v metabolismu) k zajištění normálního vývoje organismu. To je však ještě náročná a dlouhodobá perspektiva.
Výzkumy z posledních desetiletí rovněž prokázaly, že genetická charakteristika různých druhů střevních bakterií významně ovlivňuje genetické regulace mozkové aktivity, poruchy psychického vývoje, imunity, výživy i riziko vzniku nádorů, pokud se nadměrně zvýší množství nepatřičných patogenních bakteriálních kmenů. To pak naruší přirozenou ochranu, kterou zajišťují tyto bakterie. Genom těchto užitečných bakteriálních kmenů je proto označován jako druhý „lidský genom“ zajištující jeho stabilitu.
Z těchto důvodů je nutno se vrátit ke zdravé výživě, bez různých umělých přípravků, barviv, průmyslové přípravy. Nevhodná výživa potlačuje růst přirozených a užitečných bakteriálních kmenů, na jejichž genové aktivitě významně závisí i správná funkce lidského genomu. Lidský genom se vyvíjel historicky ve vzájemně užitečné symbióze se střevním. Proto se k léčbě těžkých zažívacích poruch začínají používat bakterie extrahované ze stolice lidí, žijících ještě životem a výživou lovců a sběračů plodin. Ty zajišťují přírodní rovnováhu střevního a lidského genomu k udržení „dědičného zdraví“.
Další důležitou otázkou je příprava genové terapie různými metodami genové editace, její kombinace s buněčnou terapií k zajištění specifické léčby těžkých monogenních chorob nebo vad, tedy i vzácných onemocnění, kde se podařilo objevit patogeneticky významnou mutaci.
Rovněž tak se začíná úspěšně rozvíjet farmakoterapie dle specifické mutace, u níž je možno touto cestou její dopady korigovat. Využívá se např. při léčbě cystické fibrózy, jde ovšem o finančně velmi nákladnou léčbu.
Přímá genová terapie je nyní úspěšně ověřována na zvířecích modelech pro léčbu syndromů spojených s dědičnými poruchami zraku, sluchu, u Huntingtonovy choroby a při léčbě těžké neuropatické bolesti. Tato terapie bude mít také zásadní význam rovněž pro cílenou terapii zhoubných nádorů.
Co byste si přál, aby se ve vašem oboru v blízké budoucnosti podařilo?
Přál bych si další zdokonalení stávajících služeb lékařské genetiky v co nejužším propojení se všemi medicínskými obory, abychom zvýšili úspěšnost genetické diagnostiky, snížili rizika výskytu dalších chorob a mohli cíleně léčit ty stávající.
Přál bych si další zdokonalení stávajících služeb lékařské genetiky v co nejužším propojení se všemi medicinskými obory, abychom zvýšili úspěšnost genetické diagnostiky, snížili rizika výskytu dalších chorob a mohli cíleně léčit ty stávající.
Dále bych si přál zdokonalování využití metod molekulární genetické diagnostiky k objasnění patogeneze vzácných onemocnění i na úrovní transkriptomu – poruch rovnováhy genové exprese a stability genomu, k cílenému vyloučení rizik geneticky podmíněných chorob, vad a nádorů, či důsledku škodlivých faktorů zevního prostředí a životního stylu, k individualizaci klinické terapie společně se zvýšením její úspěšnosti či snížením jejích rizik.
S tím souvisí ověření a zavedení metod cílené genové terapie důsledků získaných či zděděných mutací. To bude vyžadovat stále užší spolupráci lékařské genetiky s přírodovědnými obory a fakultami a podporu základního výzkumu u nás a v zahraničí včetně jeho klinického využití. K tomu je nutná spolupráce mezi státními, univerzitními a soukromými genetickými centry.
Jaké jsou dnes hlavní etické otázky v genetice? Přibývá jich s rozvojem oboru?
Kvalita všech laboratorních genetických vyšetření musí odpovídat stanoveným normám a je pravidelně ověřována nezávislým expertním systémem, který vyžaduje okamžité a kontrolované vyřešení problému, pokud se nějaký objeví.
Etické a právní předpisy se vyvíjejí, využívají a dodržují se od začátku rozvoje lékařské genetiky. Právní předpisy se ve světě různí, v rámci Evropské unie jsou však sjednoceny, tak jako etická doporučení díky spolupráci domácích i zahraničních genetických pracovišť a odborných společností (u nás Společnost lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP, SLG) s představiteli státních orgánů k vytvoření závazných norem pro bezpečnost diagnostiky vzácných onemocnění. Právní normy hájí pracoviště a jeho pracovníky před neoprávněnými nároky, stížnostmi a požadavky, ale poskytují právní ochranu i geneticky rizikovým rodinám. Etické normy zajištují pro pacienty a jejich rodiny optimální, individualizovanou komplexní léčebně-preventivní péči, ale také pomoc při řešení sociálních a psychicky náročných problémů.
Domnívám se proto, že všechny stanovené právní a etické normy jsou u nás na potřebné úrovni k řešení všech výše uvedených problémů.
Považuji však za nejdůležitější, aby etická úroveň genetických služeb byla sledována a objektivně kontrolována systémem, který se v rámci SLG připravuje na úrovni genetického poradenství. To je zajišťováno v úzkém kontaktu s geneticky rizikovou rodinou a zahrnuje prevenci postižení dalších členů rodiny či jejich dětí.
Naším úkolem je nemocné i jejich rodiny podpořit, aby získali víru, že není ztracena možnost zlepšení současných zdravotních a sociálních problémů, které prozatím nejsou úspěšně řešitelné.
K nejdůležitějším etickým principům patří, že genetické poradenství musí být přísně nedirektivní, kdy rodina po srozumitelné a přesné informaci o výhodách a rizicích se svobodně rozhodne o možném optimálním navrhovaném řešení možností prevence, diagnózy a cílené léčby. Navázaní kontaktu a vzájemného porozumění s rodinou je nutné k aktivní spolupráci pro zajištění další genetické péče o její geneticky rizikové členy a jejich potomky. Díky vzájemnému porozumění se lékař i rodina mohou shodnout na maximální možné, optimálně mezioborové péči, kterou současná úroveň oboru umožňuje. Naším úkolem je nemocné i jejich rodiny podpořit, aby získali víru, že není ztracena možnost zlepšení současných zdravotních a sociálních problémů, které prozatím nejsou úspěšně řešitelné. V neposlední řadě je potřeba zajistit psychickou a sociální pomoc všem v dané rodině při řešení zdravotních, psychických, sociálních a ekonomických problémů.
To vše je založeno na absolutním přísném utajení a důvěrnosti získaných údajů klinicko-genetických vyšetření tak, aby je nebylo možno zneužít v neprospěch rodiny ve společenském a profesionálním uplatnění, včetně případné finanční diskriminace při zajišťování zdravotnických a sociálních jistot.
Úměrně s pokrokem nejnovějších metod genetické prevence, diagnostiky a léčby však vznikají nové etické problémy. Jako přiklad uvádím, že při perspektivním zavádění metod genové terapie chorob, které se projevují klinicky až v dospělosti, bude nutno o tom informovat rodiče a pacienta již v dětském věku, aby se tak předešlo progresivnímu zhoršování metabolických funkcí včasnou cílenou léčbou – což by bylo v rozporu se současnými etickými pravidly.
Nad kterou etickou otázkou jste se v poslední době zamýšlel nejhlouběji?
Etickým problémem je, že nově zaváděné a ověřované metody léčby těžkých poruch vývoje různými metodami genové terapie, jako jsou vzácná onemocnění, jsou v současné době velmi nákladné, takže nejsou vždy dostupné k širokému použití.
Etickým problémem je, že nově zaváděné a ověřované metody léčby těžkých poruch vývoje různými metodami genové terapie, jako jsou vzácná onemocnění, jsou v současné době velmi nákladné, takže nejsou vždy dostupné k širokému použití.
Cestou k úspěšnému řešení tohoto problému je proto mezinárodní spolupráce k získání mezinárodní finanční podpory pro rozvoj a využití této léčby. Je proto nutno i v současné době podporovat toto úsilí, i když současná ekonomická a mezinárodní situace pro to není příznivá, neboť tato problematika je nejenom lidsky, eticky, ale i sociálně, ekonomicky, zdravotnicky náročná a finančně nákladná. Tato strategie je rovněž jednou z nejdůležitějších perspektiv úspěšné cílené léčby zhoubných nádorů, z nichž až 30 % splňují kritéria pro vzácná onemocnění (např. hereditární nádorové syndromy).
Co byste poradil současným studentům genetiky?
K současným studentům na lékařských fakultách se dostává lékařská genetika již od prvního ročníku výuky, kdy se seznamují se základy genetiky v rámci výuky biologie jako úvodu do studia medicíny s tím, že zdravý vývoj člověka je zákonitě ovlivněn zděděným genomem, tak jak objevil G. J Mendel, a komplexně také riziky škodlivých faktorů zevního prostředí.
V rámci následné klinické výuky různých oborů medicíny poznávají, že dědičné choroby se vyskytují ve všech medinských oborech, většinou závažně ohrožují prenatální i postnatální vývoj člověka, a jejich léčba je náročná, pokud je vůbec možná.
Výuka lékařské genetiky dále seznamuje studenty s principy genetické léčebně-preventivní péče, genetickým poradenstvím, problematikou chromozomově podmíněných vad, molekulárně genetické diagnostiky (prekoncepční, preimplantační, prenatální a postnatální), screeningu v geneticky rizikových rodinách, časného záchytu postižených dětí při novorozeneckém screeningu.
Konečným cílem je, aby nová generace lékařů věděla, že k získání konečné diagnózy a optimální možné strategie další péče o geneticky rizikové rodiny je nutná spolupráce s pracovišti lékařské genetiky a také dodržování legálních a etických pravidel včetně pomoci při řešení těžkých psychických a sociální problémů těchto rodin. Velice si vážíme spolupráce s Českou asociací pro vzácná onemocnění při výuce mediků, která je ze strany studentů mimořádně oceňovaná.
Na naší 2. lékařské fakultě Univerzity Karlovy (UK) je navíc pro studenty s hlubším zájmem o tuto problematiku zajištěna týdenní výuka volitelných předmětů „Reprodukční medicína a reprodukční genetika“ a „Prenatální diagnostika a prevence, fetální medicína“. Tím jsou studenti i Přírodovědecké fakulty připravování na možnost specializace v oboru lékařské genetiky nebo na genetickou specializaci v dalších oborech. Těmi jsou např. reprogenetika, onkogenetika, neurogenetika, včetně možnosti využít postgraduálního studia v tomto oboru pro další vědeckou, pedagogickou či klinicko-genetickou specializaci k zajištění dalšího rozvoje lékařské genetiky u nás.
Tyto kurzy navštěvují i studenti Přírodovědecké fakulty UK, kteří mají zájem pracovat při rozvíjení nových diagnostických metod klinické cytogenetiky, molekulární genetické diagnostiky, biochemické genetiky na odděleních lékařské genetiky či ve specializovaných genetických či výzkumných genetických ústavech.
Lékařská genetika umožňuje objevovat příčiny chorob a vad detekcí specifické mutace či chromozomové aberace, dává pocit užitečnosti, štěstí a radosti z výsledků práce, tak jako jiné obory medicíny, kde lékař pomáhá léčit a zachraňuje životy.
Na základě vlastní více než šedesátileté zkušenosti mohu sdělit všem studentům genetiky, že lékařská genetika je krásným odvětvím medicíny. Umožnuje objevovat příčiny chorob a vad detekcí specifické mutace či chromozomové aberace, dává pocit užitečnosti, štěstí a radosti z výsledků práce, tak jako jiné obory medicíny, kde lékař pomáhá léčit a zachraňuje životy.
Lékařská genetika umožňuje narození nepostiženého dítěte v rodině, které by se pro vysoké genetické riziko jinak nemohlo narodit a naopak dokáže „přerušit“ zákony mendelistické dědičnosti v rodinách s těžkými dědičnými a dosud neléčitelnými chorobami výběrem embrya bez specifické mutace (preimplantační diagnostikou) nebo reprodukční volbou využitím prenatální diagnostiky, takže nedojde k přenosu tohoto rizika pro další generace.
Náš obor je unikátní v tom, že pečuje o dědičné zdraví nejenom současné generace, ale i generací budoucích.
doc. MUDr. Milan Macek, CSc. (*1932)
Doc. Macek je průkopníkem lékařské genetiky a prenatální genetické diagnostiky v Československu. Položil základy využití technologií tkáňových kultur pro klinickou cytogenetiku a biochemickou genetiku, zapojil obor do mezinárodní spolupráce, zajistil rozvoj molekulárně genetické diagnostiky a vytvořil koncepci oboru. Je zakladatelem prvního pracoviště lékařské genetiky v ČR, jež se stalo zárodkem současného Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK.
